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4.4 Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso Januvia non deve essere usato in pazienti con diabete di tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica. L'uso di inibitori DPP-4 è stata associata con un rischio di sviluppare pancreatite acuta. I pazienti devono essere informati del sintomo caratteristico della pancreatite acuta: persistente, forti dolori addominali. La risoluzione della pancreatite è stata osservata dopo l'interruzione di sitagliptin (con o senza trattamento di supporto), ma sono stati riportati casi molto rari di necrotizzante o emorragica pancreatite e / o la morte. Se si sospetta una pancreatite, Januvia e altri medicinali potenzialmente sospetti deve essere interrotta; se pancreatite acuta è confermata, Januvia non deve essere riavviato. Si deve usare cautela nei pazienti con una storia di pancreatite. L'ipoglicemia quando usato in combinazione con altri medicinali anti-iperglicemici Negli studi clinici di Januvia in monoterapia o come parte di terapia di associazione con farmaci non noti per causare ipoglicemia (cioè la metformina e / o un agonista PPAR), l'incidenza di ipoglicemia riportata con sitagliptin è stata simile a quella dei pazienti trattati con placebo. L'ipoglicemia è stata osservata quando sitagliptin è stato usato in combinazione con insulina o una sulfonilurea. Pertanto, per ridurre il rischio di ipoglicemia, una dose inferiore di sulfonilurea o di insulina può essere considerato (vedere paragrafo 4.2). Sitagliptin è per via renale escreta. Per raggiungere concentrazioni plasmatiche di sitagliptin simili a quelle nei pazienti con funzione renale normale, dosaggi più bassi sono raccomandati nei pazienti con insufficienza renale moderata e grave, così come nei pazienti con ESRD che necessitano di emodialisi o dialisi peritoneale (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Quando si considera l'uso di sitagliptin in combinazione con un altro medicinale anti-diabetico, le sue condizioni per l'uso in pazienti con insufficienza renale devono essere controllati. Sono stati riportati casi post-marketing di gravi reazioni di ipersensibilità in pazienti trattati con sitagliptin. Queste reazioni includono anafilassi, angioedema e patologie cutanee esfoliative inclusa la sindrome di Stevens-Johnson. L'insorgenza di queste reazioni si è verificata entro i primi 3 mesi dopo l'inizio del trattamento, con alcune segnalazioni avvenute dopo la prima dose. Se si sospetta una reazione di ipersensibilità, Januvia deve essere interrotto. Altre cause potenziali per l'evento devono essere valutati, e il trattamento alternativo per il diabete iniziati. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Effetti di altri medicinali su sitagliptin I dati clinici descritti di seguito suggeriscono che il rischio di interazioni clinicamente significative con medicinali in somministrazione concomitante è basso. Studi in vitro hanno indicato che l'enzima primario responsabile per il limitato metabolismo di sitagliptin è il CYP3A4, con un contributo del CYP2C8. Nei pazienti con funzione renale normale, metabolismo, tra cui CYP3A4, gioca solo un piccolo ruolo nella clearance di sitagliptin. Il metabolismo potrebbe avere un ruolo più significativo per l'eliminazione di sitagliptin nel contesto di una grave malattia renale allo stadio terminale o renale (ESRD). Per questo motivo, è possibile che potenti inibitori del CYP3A4 (vale a dire ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir, claritromicina) possano alterare la farmacocinetica di sitagliptin in pazienti con grave insufficienza renale o malattia renale all'ultimo stadio. L'effetto di potenti inibitori del CYP3A4 in un quadro di insufficienza renale non è stata valutata in uno studio clinico. Studi in vitro di trasporto hanno mostrato che sitagliptin è un substrato per p-glicoproteina e il trasportatore anionico organico-3 (OAT3). OAT3 il trasporto mediato di sitagliptin è stato inibito in vitro dal probenecid, anche se il rischio di interazioni clinicamente significative è considerato basso. La somministrazione concomitante di inibitori OAT3 non è stata valutata in vivo. Metformina: La co-somministrazione di dosi multiple due volte al giorno 1.000 mg di metformina con 50 mg di sitagliptin non ha alterato significativamente la farmacocinetica di sitagliptin in pazienti con diabete di tipo 2. Ciclosporina: Uno studio è stato condotto per valutare l'effetto di ciclosporina, un potente inibitore della p-glicoproteina, sulla farmacocinetica di sitagliptin. La co-somministrazione di una singola dose da 100 mg per via orale di sitagliptin e un singolo 600 mg dose orale di ciclosporina ha aumentato la AUC e la Cmax di sitagliptin di circa 29% e 68%, rispettivamente. Queste variazioni della farmacocinetica sitagliptin non sono state considerate clinicamente rilevanti. La clearance renale di sitagliptin non è stata alterata. Pertanto, le interazioni significative Non sono attese con altri inibitori della P-glicoproteina. Effetti di sitagliptin su altri medicinali Digossina: Sitagliptin ha avuto un effetto limitato sulle concentrazioni plasmatiche della digossina. Dopo la somministrazione di 0,25 mg digossina in concomitanza con 100 mg di sitagliptin al giorno per 10 giorni, l'AUC plasmatico della digossina è aumentato in media del 11%, e il plasma C max in media del 18%. Si raccomanda alcun aggiustamento della dose di digossina. Tuttavia, i pazienti a rischio di tossicità da digossina devono essere monitorati per questo quando sitagliptin e digossina vengono somministrati in concomitanza. Dati in vitro suggeriscono che sitagliptin non inibisce e non induce gli isoenzimi del CYP450. Negli studi clinici, sitagliptin non ha alterato significativamente la farmacocinetica di metformina, gliburide, simvastatina, rosiglitazone, warfarin, o contraccettivi orali, fornendo evidenza in vivo di una bassa propensione a causare interazioni con i substrati di CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, e trasportatore di cationi organici (OCT). Sitagliptin potrebbe essere un lieve inibitore della p-glicoproteina in vivo. 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento Non vi sono dati adeguati riguardanti l'uso di sitagliptin in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva ad alte dosi (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. A causa della mancanza di dati sull'uomo, Januvia non deve essere usato durante la gravidanza. Non è noto se sitagliptin venga escreto nel latte umano. Gli studi sugli animali hanno dimostrato l'escrezione di sitagliptin nel latte materno. Januvia non deve essere usato durante l'allattamento. i dati sugli animali non indicano un effetto del trattamento con sitagliptin sulla fertilità maschile e femminile. dati umani sono carenti. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari Januvia non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Tuttavia, quando si guida o si usano macchinari, si deve tenere conto del fatto che sono stati segnalati capogiri e sonnolenza. Inoltre, i pazienti devono essere messi al corrente del rischio di ipoglicemia quando Januvia è usato in combinazione con una sulfonilurea o con insulina. 4.8 Effetti indesiderati Sintesi del profilo di sicurezza Sono state riportate gravi reazioni avverse, tra cui le reazioni di ipersensibilità e pancreatite. L'ipoglicemia è stata riportata in combinazione con sulfonilurea (4,7% -13,8%) e insulina (9,6%) (vedere paragrafo 4.4). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate di seguito (Tabella 1) secondo la classificazione sistemica organica e frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, & lt; 1/10); non comuni (≥ 1 / 1.000 a & lt; 1/100); rari (≥ 1 / 10.000 di & lt; 1 / 1.000); molto raro (& lt; 1 / 10.000) e non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 1. La frequenza di reazioni avverse identificate dagli studi clinici controllati con placebo su sitagliptin in monoterapia e di post-marketing Frequenza delle reazioni avverse Frequenza non nota * Le reazioni avverse sono state identificate attraverso la sorveglianza post-marketing. † vedere paragrafo 4.4. ‡ Vedere TECOS sicurezza cardiovascolare di studio qui di seguito. Descrizione di reazioni avverse selezionate Oltre alle esperienze avverse correlate al farmaco descritte sopra, esperienze avverse riportate indipendentemente dalla relazione causale con il farmaco e che si verificano in almeno il 5% e più comunemente in pazienti trattati con sitagliptin incluso infezione del tratto respiratorio superiore e nasofaringite. Ulteriori esperienze avverse riportate indipendentemente dalla relazione causale con il farmaco che si sono verificati più frequentemente nei pazienti trattati con sitagliptin (non hanno raggiunto il livello del 5%, ma si sono verificate con un'incidenza di & gt; 0,5% più alta con sitagliptin rispetto a quello del gruppo di controllo) hanno incluso osteoartrite e dolore alle estremità. Alcune reazioni avverse sono state osservate più frequentemente negli studi di uso combinazione di sitagliptina con altri medicinali anti-diabetici che negli studi di monoterapia sitagliptin. Questi ipoglicemia incluso (frequenza molto comune con la combinazione di sulfonilurea e metformina), l'influenza (comune con insulina (con o senza metformina)), nausea e vomito (comune con metformina), flatulenza (comune con metformina o pioglitazone), costipazione (comune con la combinazione di metformina e sulfonilurea), edema periferico (comune con pioglitazone o la combinazione di pioglitazone e metformina), sonnolenza e diarrea (non comune con metformina), e secchezza della bocca (non comune con insulina (con o senza metformina)). TECOS Cardiovascular Study Sicurezza Il processo valutazione cardiovascolari Outcomes con sitagliptin (TECOS) incluso 7.332 pazienti trattati con sitagliptin, 100 mg al giorno (o 50 mg al giorno se la linea di base eGFR era ≥ 30 e & lt; 50 mL / min / 1,73 m 2), e 7.339 pazienti trattati con placebo nella popolazione intention-to-treat. Entrambi i trattamenti sono stati aggiunti alla terapia tradizionale mira standard regionali per l'HbA1c e fattori di rischio CV. L'incidenza complessiva degli eventi avversi gravi nei pazienti trattati con sitagliptin è stata simile a quella dei pazienti trattati con placebo. Nella popolazione intention-to-treat, tra i pazienti che stavano usando insulina e / o una sulfonilurea al basale, l'incidenza di ipoglicemia grave è stata del 2,7% nei pazienti trattati con sitagliptin e 2,5% nei pazienti trattati con placebo; tra i pazienti che non stavano usando insulina e / o una sulfonilurea al basale, l'incidenza di ipoglicemia grave è stata dell'1,0% nei pazienti trattati con sitagliptin e 0,7% nei pazienti trattati con placebo. L'incidenza di eventi pancreatite aggiudicazione-confermata è stata dello 0,3% nei pazienti trattati con sitagliptin-e 0,2% nei pazienti trattati con placebo. Segnalazione di sospette reazioni avverse Segnalazione sospette reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette costante monitoraggio del rapporto rischi / benefici del medicinale. Gli operatori sanitari sono invitati a segnalare eventuali sospette reazioni avverse attraverso la Yellow Card Scheme, a: www. mhra. gov. uk/yellowcard. Durante gli studi clinici controllati in individui sani, sono state somministrate dosi singole fino a 800 mg di sitagliptin. aumenti minimi del QTc, non considerati clinicamente rilevanti, sono stati osservati in uno studio con una dose di 800 mg di sitagliptin. Non vi è esperienza con dosi superiori a 800 mg negli studi clinici. In studi di Fase I a dosi multiple, non ci sono state reazioni avverse cliniche correlate alla dose osservati con sitagliptin con dosi fino a 600 mg al giorno per periodi fino a 10 giorni e 400 mg al giorno per periodi fino a 28 giorni. In caso di sovradosaggio, è ragionevole fare uso delle comuni misure di supporto, ad esempio rimuovere il materiale non assorbito dal tratto gastrointestinale, di monitoraggio clinico (incluso un tracciato ECG), e istituire terapia di supporto, se necessario. Sitagliptin è modestamente dializzabile. Negli studi clinici, circa il 13,5% della dose è stata rimossa nel corso di una seduta di emodialisi da 3 a 4 ore. l'emodialisi prolungata può essere presa in considerazione, se clinicamente appropriato. Non è noto se sitagliptin è dializzabile tramite dialisi peritoneale. 5. Proprietà farmacologiche 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Farmaci usati nel diabete, inibitori della dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4) inibitori, codice ATC: A10BH01. Meccanismo di azione Januvia è un membro di una classe di farmaci anti-iperglicemici orali chiamato dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4) inibitori. Il miglioramento del controllo glicemico osservato con questo medicinale può essere mediato dall'aumento dei livelli di incretine attive. incretine, tra glucagone-like peptide-1 (GLP-1) e glucosio-dipendente insulinotropico polipeptide (GIP), vengono rilasciate dall'intestino durante il giorno, ed i livelli sono aumentati in risposta ad un pasto. Le incretine fanno parte di un sistema endogeno coinvolto nella regolamentazione fisiologica dell'omeostasi del glucosio. Quando le concentrazioni di glucosio nel sangue è normale o elevata, GLP-1 e GIP aumentano la sintesi di insulina e il rilascio dalle cellule beta pancreatiche da vie di segnalazione intracellulare che coinvolgono AMP ciclico. Il trattamento con GLP-1 o con inibitori DPP-4 in modelli animali di diabete di tipo 2 ha dimostrato di migliorare la risposta delle cellule beta al glucosio e di stimolare l'insulina biosintesi e il rilascio. Con livelli più alti di insulina, l'assorbimento del glucosio dei tessuti è migliorata. Inoltre, GLP-1 diminuisce la secrezione di glucagone dalle cellule pancreatiche alfa. Minori concentrazioni di glucagone, insieme con i livelli più alti di insulina, generano una ridotta produzione epatica di glucosio, con una conseguente diminuzione dei livelli di glucosio nel sangue. Gli effetti del GLP-1 e GIP sono glucosio-dipendenti in modo tale che quando le concentrazioni di glucosio nel sangue sono bassi, la stimolazione del rilascio di insulina e la soppressione della secrezione di glucagone da parte del GLP-1 non si osservano. Per entrambi GLP-1 e GIP la stimolazione del rilascio di insulina è quando il glucosio si erge sopra le normali concentrazioni. Inoltre, GLP-1 non influisce la normale risposta del glucagone all'ipoglicemia. L'attività del GLP-1 e GIP è limitata dal DPP-4 che idrolizza rapidamente le incretine a metaboliti inattivi. Sitagliptin impedisce l'idrolisi delle incretine da parte del DPP-4, aumentando così le concentrazioni plasmatiche delle forme attive di GLP-1 e GIP. Aumentando i livelli di incretine attive sitagliptin aumenta il rilascio di insulina e diminuisce i livelli di glucagone in modo glucosio-dipendente. Nei pazienti con diabete di tipo 2 con iperglicemia, questi cambiamenti nei livelli di insulina e glucagone inducono una diminuzione di emoglobina A1c (HbA1c) ed inferiore a digiuno e le concentrazioni di glucosio postprandiale. Il meccanismo di glucosio-dipendente del sitagliptin è distinto dal meccanismo di sulfoniluree, che aumentano la secrezione di insulina anche quando i livelli di glucosio sono bassi e possono portare a ipoglicemia nei pazienti con diabete di tipo 2 e nei soggetti normali. Sitagliptin è un inibitore potente e altamente selettivo inibitore dell'enzima DPP-4 e non inibisce gli enzimi strettamente correlati DPP-8 o DPP-9 a concentrazioni terapeutiche. In uno studio di due giorni in soggetti sani, sitagliptin da solo ha aumentato le concentrazioni attivi GLP-1, mentre la sola metformina aumenta GLP-1 concentrazioni attive e totali in misura simili. La co-somministrazione di sitagliptina e metformina ha avuto un effetto additivo sulla GLP-1 concentrazioni attive. Sitagliptin, ma non la metformina, ha aumentato le concentrazioni GIP attivi. Efficacia e sicurezza clinica Complessivamente, sitagliptin ha migliorato il controllo glicemico quando viene utilizzato come monoterapia o in terapia di associazione (vedere Tabella 2). Due studi sono stati condotti per valutare l'efficacia e la sicurezza della monoterapia sitagliptin. Il trattamento con sitagliptin a 100 mg una volta al giorno in monoterapia fornito miglioramenti significativi in HbA1c. glicemia a digiuno (FPG), e 2 ore di glicemia post-prandiale (2 ore di PPG), rispetto al placebo nei due studi, uno di 18- e uno di 24 settimane di durata. sono stati osservati miglioramento degli indicatori surrogati di funzione delle cellule beta, inclusi HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), proinsulina rapporto insulina, e le misure di risposta delle cellule beta al test di tolleranza ai pasti con campionamenti frequenti. L'incidenza di ipoglicemia in pazienti trattati con sitagliptin è stata simile al placebo. Il peso corporeo non è aumentato dal basale con la terapia sitagliptin in uno studio, a fronte di una lieve riduzione nei pazienti trattati con placebo. Sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera miglioramenti significativi sui parametri glicemici rispetto a placebo in due studi di 24 settimane di sitagliptin come terapia aggiuntiva, uno in combinazione con metformina e uno in combinazione con pioglitazone. Variazione dal basale del peso corporeo è stato simile nei pazienti trattati con sitagliptin rispetto al placebo. In questi studi c'è stata una simile incidenza di ipoglicemia riportata per i pazienti trattati con sitagliptin o placebo. Uno studio di 24 settimane controllato con placebo è stato progettato per valutare l'efficacia e la sicurezza di sitagliptin (100 mg una volta al giorno) ha aggiunto alla glimepiride da sola o glimepiride in combinazione con metformina. L'aggiunta di sitagliptin a da solo o glimepiride e metformina glimepiride fornito significativi miglioramenti nei parametri glicemici. I pazienti trattati con sitagliptin hanno avuto un modesto aumento del peso corporeo rispetto a quelli trattati con placebo. Uno studio di 26 settimane controllato con placebo è stato progettato per valutare l'efficacia e la sicurezza di sitagliptin (100 mg una volta al giorno) aggiunto alla combinazione di pioglitazone e metformina. L'aggiunta di sitagliptin a pioglitazone e metformina ha fornito significativi miglioramenti nei parametri glicemici. Variazione dal basale del peso corporeo è stato simile nei pazienti trattati con sitagliptin rispetto al placebo. L'incidenza di ipoglicemia è risultata simile anche in pazienti trattati con sitagliptin o placebo. Uno studio di 24 settimane controllato con placebo è stato progettato per valutare l'efficacia e la sicurezza di sitagliptin (100 mg una volta al giorno) aggiunto all'insulina (ad un dosaggio stabile per almeno 10 settimane) con o senza metformina (almeno 1500 mg). Nei pazienti che assumono insulina premiscelata, il dosaggio medio giornaliero è stato 70,9 U / die. Nei pazienti che assumono non premiscelata (intermedio / lunga durata d'azione) di insulina, la dose media giornaliera era 44,3 U / die. L'aggiunta di sitagliptin all'insulina ha indotto significativi miglioramenti nei parametri glicemici. Non vi è stato alcun cambiamento significativo rispetto al basale del peso corporeo in entrambi i gruppi. In una di 24 settimane, controllato con placebo studio fattoriale di terapia iniziale, sitagliptin 50 mg due volte al giorno in combinazione con metformina (500 mg o 1.000 mg due volte al giorno) ha determinato miglioramenti significativi sui parametri glicemici rispetto a ciascuna monoterapia. La riduzione del peso corporeo con la combinazione di sitagliptina e metformina è stata simile a quella osservata con metformina da sola o con placebo; non vi è stato alcun cambiamento rispetto al basale per i pazienti in sitagliptin da solo. L'incidenza di ipoglicemia è risultata simile tra i gruppi di trattamento. Tabella 2. HbA 1c risultati in studi di terapia in monoterapia e la combinazione controllati con placebo * * Tutti i pazienti trattati (analisi intention-to-treat). † Medie dei minimi quadrati aggiustate per precedente terapia ipoglicemica e valore di base. ‡ p & lt; 0,001 rispetto al placebo o placebo + terapia di associazione. § HbA1c (%) alla settimana 18. % HbA1c (%) alla settimana 24. # HbA1c (%) alla settimana 26. ¶ Medie dei minimi quadrati aggiustate per uso di metformina alla Visita 1 (si / no), uso di insulina alla Visita 1 (premiscelata vs non-premiscelato [intermedia o lunga durata d'azione]), e il valore della linea di base. Trattamento per strato (metformina e l'uso di insulina) le interazioni non sono state significative (p & gt; 0,10). A 24 settimane attivo (metformina) studio controllata al stato disegnato per valutare l'efficacia e la sicurezza di sitagliptin 100 mg una volta al giorno (n = 528) rispetto a metformina (n = 522) in pazienti con controllo glicemico inadeguato in dieta ed esercizio fisico, e che non erano in terapia anti-iperglicemici (off terapia per almeno 4 mesi). Il dosaggio medio di metformina è stata di circa 1.900 mg al giorno. La riduzione della HbA1c rispetto ai valori basali medi del 7,2% è stata -0.43% per il sitagliptin e -0,57% per metformina (Per Analysis Protocol). L'incidenza globale di reazioni avverse gastrointestinali considerate correlate al farmaco nei pazienti trattati con sitagliptin è stata del 2,7% rispetto al 12,6% nei pazienti trattati con metformina. L'incidenza di ipoglicemia non era significativamente differente tra i gruppi di trattamento (sitagliptin, 1,3%; metformina, 1,9%). Il peso corporeo è diminuito rispetto al basale in entrambi i gruppi (sitagliptin, -0,6 kg; metformina -1.9 kg). In uno studio di confronto su efficacia e sicurezza dell'aggiunta di sitagliptin 100 mg una volta al giorno o glipizide (una sulfonilurea) in pazienti con controllo glicemico inadeguato in monoterapia con metformina, sitagliptin è risultato simile a glipizide nel ridurre l'HbA1c. Il dosaggio medio di glipizide utilizzato nel gruppo di confronto è stato di 10 mg al giorno, con circa il 40% dei pazienti che richiedevano un dosaggio di glipizide di ≤ 5 mg / die per tutto lo studio. Tuttavia, più pazienti nel gruppo sitagliptin interrotto a causa della mancanza di efficacia rispetto al gruppo glipizide. I pazienti trattati con sitagliptin hanno mostrato una significativa riduzione media rispetto al basale del peso corporeo rispetto a un aumento di peso significativo in pazienti con glipizide (-1,5 contro 1,1 kg). In questo studio, la proinsulina rapporto insulina, un marker di efficienza di sintesi e rilascio di insulina, migliorato con sitagliptin ed è peggiorato con il trattamento con glipizide. L'incidenza di ipoglicemia nel gruppo sitagliptin (4,9%) è risultata significativamente inferiore a quella nel gruppo glipizide (32,0%). Uno studio controllato con placebo di 24 settimane che coinvolge 660 pazienti è stato progettato per valutare l'efficacia di insulina risparmiatori e la sicurezza di sitagliptin (100 mg una volta al giorno) aggiunto all'insulina glargine con o senza metformina (almeno 1500 mg) durante l'intensificazione della terapia insulinica. Basale HbA1c era 8,74% e la dose di insulina basale era 37 UI / die. I pazienti sono stati istruiti a titolare la loro dose di insulina glargine in base ai valori di glucosio a digiuno polpastrello. Alla settimana 24, l'aumento della dose giornaliera di insulina era 19 UI / die in pazienti trattati con sitagliptin e 24 UI / die nei pazienti trattati con placebo. La riduzione HbA1c in pazienti trattati con sitagliptin e insulina (con o senza metformina) era -1.31% rispetto al -0.87% in pazienti trattati con placebo e insulina (con o senza metformina), una differenza di -0.45% [95% CI: -0.60, -0.29]. L'incidenza di ipoglicemia è stata del 25,2% nei pazienti trattati con sitagliptin e insulina (con o senza metformina) e il 36,8% nei pazienti trattati con placebo e insulina (con o senza metformina). La differenza è dovuta principalmente ad una più alta percentuale di pazienti nel gruppo placebo sperimentando 3 o più episodi di ipoglicemia (9,4 vs 19,1%). Non c'era alcuna differenza nell'incidenza di grave ipoglicemia. Uno studio di confronto tra sitagliptin a 25 o 50 mg una volta al giorno per glipizide da 2,5 a 20 mg / die è stato condotto in pazienti affetti da moderata a grave insufficienza renale. Questo studio ha coinvolto 423 pazienti con insufficienza renale cronica (velocità di filtrazione glomerulare stimata & lt; 50 ml / min). Dopo 54 settimane, la riduzione media rispetto al basale HbA1c era -0.76% con sitagliptin e -0,64% con glipizide (analisi per protocollo). In questo studio, il profilo di efficacia e la sicurezza di sitagliptin a 25 o 50 mg una volta al giorno è stata generalmente simile a quello osservato in altri studi in monoterapia in pazienti con funzione renale normale. L'incidenza di ipoglicemia nel gruppo sitagliptin (6,2%) è risultata significativamente inferiore a quella nel gruppo glipizide (17,0%). C'è stata anche una differenza significativa tra i gruppi rispetto al cambiare del peso corporeo iniziale (sitagliptin -0.6 kg; glipizide +1,2 kg). Un altro studio di confronto tra sitagliptin a 25 mg una volta al giorno per glipizide da 2,5 a 20 mg / die è stato condotto in 129 pazienti con malattia renale all'ultimo stadio che erano in dialisi. Dopo 54 settimane, la riduzione media rispetto al basale HbA1c era -0.72% con sitagliptin e -0,87% con glipizide. In questo studio, il profilo di efficacia e la sicurezza di sitagliptin a 25 mg una volta al giorno è stata generalmente simile a quello osservato in altri studi in monoterapia in pazienti con funzione renale normale. L'incidenza di ipoglicemia non era significativamente differente tra i gruppi di trattamento (sitagliptin, 6,3%; glipizide, 10,8%). In un altro studio che ha coinvolto 91 pazienti con diabete di tipo 2 e insufficienza renale cronica (clearance della creatinina & lt; 50 ml / min), sicurezza e tollerabilità del trattamento con sitagliptin a 25 o 50 mg una volta al giorno sono stati generalmente simili al placebo. Inoltre, dopo 12 settimane, le riduzioni medie di HbA1c (sitagliptin -0.59%; placebo -0.18%) e FPG (sitagliptin -25.5 mg / dL; placebo -3.0 mg / dL) sono stati generalmente simili a quelli osservati in altri monoterapia studi in pazienti con funzione renale normale (vedere paragrafo 5.2). Il TECOS è stato uno studio randomizzato in 14.671 pazienti nella popolazione intention-to-treat con una HbA1c di ≥ 6,5-8,0% con malattia cardiovascolare stabilito che hanno ricevuto sitagliptin (7332) 100 mg al giorno (o 50 mg al giorno se la linea di base eGFR era ≥ 30 e & lt; 50 mL / min / 1,73 m 2) o placebo (7.339) aggiunto alla terapia tradizionale mira standard regionali per l'HbA1c e fattori di rischio cardiovascolare. I pazienti con eGFR & lt; 30 ml / min / 1,73 m 2 non dovesse essere arruolati nello studio. La popolazione dello studio comprendeva 2.004 pazienti ≥ 75 anni di età e 3.324 pazienti con insufficienza renale (eGFR & lt; 60 mL / min / 1,73 m 2). Nel corso dello studio, la differenza complessiva media stimata (SD) in HbA1c tra i gruppi sitagliptin e placebo era 0,29% (0,01), IC 95% (-0.32, -0.27); p & lt; 0.001. L'endpoint cardiovascolare primario era un composito della prima occorrenza di morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o ospedalizzazione per angina instabile. endpoint cardiovascolari secondari comprendevano la prima occorrenza di morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, o ictus non fatale; prima occorrenza dei singoli componenti del composito primario; la mortalità per tutte le cause; e ricoveri ospedalieri per insufficienza cardiaca congestizia. Dopo un follow-up mediano di 3 anni, sitagliptin, quando aggiunto alla terapia tradizionale, non ha aumentato il rischio di eventi avversi cardiovascolari maggiori o il rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca rispetto a cura di consueto, senza sitagliptin in pazienti con diabete di tipo 2 (tabella 3 ). Tabella 3. Tassi di compositi cardiovascolari Risultati e Principali risultati secondari * Tasso di incidenza per 100 pazienti-anno è calcolato come 100 (il numero totale di pazienti con ≥ 1 evento durante il periodo di esposizione ammissibile per un totale di pazienti-anno di follow-up) ×. † Basato su un modello di Cox stratificato per regione. Per gli endpoint compositi, i p-valori corrispondono ad una prova di non inferiorità volti a dimostrare che il rapporto di rischio è inferiore a 1,3. Per tutti gli altri endpoint, il P-valori corrispondono ad un test di differenze nei tassi di rischio. ‡ L'analisi di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca è stato rettificato per una storia di insufficienza cardiaca al basale. L'Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l'obbligo di presentare i risultati degli studi con Januvia in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il diabete mellito di tipo 2 (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico). 5.2 Proprietà farmacocinetiche Dopo somministrazione orale di una dose da 100 mg a soggetti sani, sitagliptin è stato assorbito rapidamente, con concentrazioni plasmatiche di picco (mediana T max) che si verificano da 1 a 4 ore dopo la somministrazione, media plasmatica di sitagliptin è stato 8,52 micron • h, C max era 950 nm. La biodisponibilità assoluta di sitagliptin è di circa 87%. Dal momento che la co-somministrazione di un pasto ricco di grassi con sitagliptin non ha avuto effetti sulla farmacocinetica, Januvia può essere somministrato con o senza cibo. L'AUC plasmatica di sitagliptin è aumentata in modo dose-proporzionale. Dose-proporzionalità non è stata stabilita per il C max e C 24 (C max è aumentata in misura maggiore rispetto modo dose-proporzionale e C 24 ore aumentata in maniera minore rispetto alla dose-proporzionale). Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario dopo una singola dose endovenosa di 100 mg di sitagliptin a individui sani è di circa 198 litri. La frazione di sitagliptin in modo reversibile legata alle proteine plasmatiche è basso (38%). Sitagliptin viene eliminato immodificato nelle urine, e il metabolismo rappresenta una via metabolica minore. Circa il 79% di sitagliptin viene escreto immodificato nelle urine. A seguito di un [14C] sitagliptin dose orale, circa il 16% della radioattività è stata escreta come metaboliti di sitagliptin. Sei metaboliti sono stati rilevati a livello di tracce e non si prevede di contribuire al plasma DPP-4 inibitoria di sitagliptin. Studi in vitro hanno indicato che l'enzima primario responsabile per il limitato metabolismo di sitagliptin è il CYP3A4, con un contributo del CYP2C8. Dati in vitro hanno mostrato che sitagliptin non è un inibitore degli isoenzimi del CYP CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 o 2B6, e non è un induttore del CYP3A4 e CYP1A2. In seguito alla somministrazione di una dose di [14C] sitagliptin per os a soggetti sani, circa il 100% della radioattività somministrata è stata eliminata nelle feci (13%) o nelle urine (87%) entro una settimana dalla somministrazione. Il terminale apparente t 1/2 dopo una dose orale di 100 mg di sitagliptin è di circa 12,4 ore. Sitagliptin si accumula solo in minima parte con dosi multiple. La clearance renale è stata di circa 350 ml / min. L'eliminazione di sitagliptin ha luogo principalmente attraverso l'escrezione renale e implica una secrezione tubulare attiva. Sitagliptin è un substrato per trasportatore anionico organico umano-3 (hOAT-3), che possono essere coinvolti nella eliminazione renale di sitagliptin. Non è stata stabilita la rilevanza clinica di hOAT-3 nel trasporto di sitagliptin. Sitagliptin è anche un substrato della p-glicoproteina, che può anche essere implicata nel mediare l'eliminazione renale di sitagliptin. Tuttavia, ciclosporina, un inibitore della p-glicoproteina, non ha ridotto la clearance renale di sitagliptin. Sitagliptin non è un substrato per OCT2 o OAT1 o PEPT1 / 2. In vitro . sitagliptin non ha inibito OAT3 (IC50 = 160 micron) o p-glicoproteina (fino a 250μM) trasporto a concentrazioni plasmatiche terapeuticamente rilevanti. In uno studio clinico sitagliptin ha avuto un effetto limitato sulle concentrazioni della digossina plasmatica indicando che sitagliptin potrebbe essere un lieve inibitore della p-glicoproteina. Caratteristiche nei pazienti La farmacocinetica di sitagliptin è stata generalmente simile in soggetti sani e nei pazienti con diabete di tipo 2. Una singola dose, studio in aperto è stato condotto per valutare la farmacocinetica di un dosaggio ridotto di sitagliptin (50 mg) in pazienti con vari gradi di insufficienza renale cronica rispetto a individui sani di controllo. Lo studio ha incluso pazienti con insufficienza renale classificati in base alla clearance della creatinina come lieve (da 50 a & lt; 80 ml / min), moderata (da 30 a & lt; 50 ml / min) e grave (& lt; 30 ml / min), così come i pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) in emodialisi. I pazienti con insufficienza renale lieve non hanno avuto aumenti clinicamente significativi delle concentrazioni plasmatiche di sitagliptin rispetto a individui sani di controllo. Un aumento di circa 2 volte dell'AUC plasmatica di sitagliptin è stata osservata nei pazienti con insufficienza renale moderata, e un aumento di circa 4 volte è stato osservato nei pazienti con grave insufficienza renale e nei pazienti con malattia renale all'ultimo stadio in emodialisi, rispetto al normale controllo sano soggetti. Sitagliptin è stato rimosso mediante emodialisi (13,5% nel corso di una sessione di emodialisi da 3 a 4 ore a cominciare da 4 ore post-dose). Per raggiungere concentrazioni plasmatiche di sitagliptin simili a quelle nei pazienti con funzione renale normale, dosaggi più bassi sono raccomandati nei pazienti con insufficienza renale moderata e grave, così come nei pazienti con ESRD che necessitano di dialisi (vedere paragrafo 4.2). Alcun aggiustamento del dosaggio per Januvia è necessario per i pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (Child-Pugh ≤ 9). Non c'è esperienza clinica in pazienti con insufficienza epatica grave (punteggio di Child-Pugh & gt; 9). 5.3 Dati preclinici di sicurezza 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. dati umani sono carenti. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari 4.8 Effetti indesiderati Sintesi del profilo di sicurezza Tabella delle reazioni avverse Segnalazione di sospette reazioni avverse Segnalazione sospette reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette costante monitoraggio del rapporto rischi / benefici del medicinale. 5. Proprietà farmacologiche 5.1 Proprietà farmacodinamiche 5.2 Proprietà farmacocinetiche 5.3 Dati preclinici di sicurezza 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti
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